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凍干工藝配制中的藥液過濾工藝介紹
更新時間：2015-11-12 點擊次數：2428
一般情況下，藥品需經凍干是由于其溶液狀態下的不穩定性，如某些半合成的青霉素、頭孢菌素都是由凍干工藝制造的。本文介紹了配制藥液的過濾除菌要求與過濾工藝的控制要點等。
一般情況下，藥品需經凍干是由于其溶液狀態下的不穩定性。很多抗生素：如某些半合成的青霉素、頭孢菌素和紅霉素、強力霉素、氯霉素的鹽類都是由凍干工藝制造的。可以預計在生產過程中這類產品的污染水平很低，由于它們是抗生素。而其他一類凍干劑，如氫化可的松琥珀酸鈉鹽、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉鹽及很多生物制品在溶液狀態下卻毫無抗菌作用。為盡量降低這類藥品的微生物污染程度，通常需要在藥液灌注在內步驟容器內之前，將溶液中含有的雜質和細菌用過濾的方法往除。
1配制藥液的過濾除菌要求
在凍干制劑的生產中，利用細菌不能通過致密小孔濾材的原理，過濾除往工藝過程中使用的氣體或液體中微生物的方法。主要應用于熱不穩定的藥品溶液或原料的除菌。
1.1藥液過濾器的孔徑選擇
配制好的藥液需要使用適當孔徑的過濾器進行過濾，以往除藥液總的雜質和細菌。通常的藥液過濾采用兩級以上不同孔徑的過濾器串聯過濾。在實際生產過程中，通常采用不同孔徑的濾器對藥液分級過濾，有時還需要脫炭處理，往除熱原物質，zui后通過一個孔徑為0.22μm的微孔過濾器對藥液過濾除菌。藥液過濾時，要特別留意確認除菌過濾器的孔徑及其在生產過程中完整性，即除菌過濾器濾膜要進行氣泡點試驗，試驗合格后使用。調配操縱前，操縱職員先對原輔料、名稱、批號、化驗報告進行核對，檢查外觀質量，再按處方稱取原料，然后進行調配操縱，溶液在供充填前進行無菌過濾，過濾完后對過濾器進行完整性試驗。當藥液配制系統使用的方法是一邊過濾，一邊灌裝時，這種系統則應該使用兩個除菌過濾器串聯使用，以保證即便是過濾灌裝過程中出現一個過濾器濾膜損壞，也不會影響濾液的無菌性。
為了從工藝中有效地往除活的微生物并獲得無菌藥液，使用過濾器的名義孔徑通常為0.22mm或更小。在某些情況下，要考慮使用雙重除菌過濾器，尤其是藥液灌裝過程中或灌裝完成前，沒有條件對過濾器進行完整性試驗的情況下。
藥品生產中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過0.22μm。過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能開釋物質，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應先清洗濾器，再更換濾膜。
1.2濾材
過濾器材通常有濾柱、濾膜等。濾柱系用矽藻土或垂熔玻璃等材料制成。濾膜大多是聚合物制成，種類較多，如醋酸纖維素、硝酸纖維素、丙烯酸多聚物、聚氯乙烯、尼龍等，除菌級的濾膜孔徑為0.22μm。
1.3過濾效率
過濾過程中的無菌保證程度，與過濾液體的初始生物負荷及過濾器的對數下降值LRV（LogReductionValue）有關。LRV系指規定條件下，被過濾液體過濾前的微生物數目與過濾后的微生物數目比的常用對數值。即：
LRV=lgN0-LgN
式中:N0為產品除菌前的微生物數目，N為產品除菌后的微生物數目。
LRV用于表示過濾器的過濾除菌效率，對孔徑為0.22μm的過濾器而言，要求每1cm2有效過濾面積的過濾除菌效率LRV值應不小于7。因此過濾除菌時，被過濾產品總
的污染量應控制在規定的限度內。為保證過濾除菌效果，可使用兩個過濾器串連過濾，或在灌裝前用過濾器進行再次過濾。
1.40.22μm除菌級過濾器的特殊要求
（1）過濾器濾膜和結構材料，要求與制品藥液具有良好的相溶適應性；
（2）過濾器能夠通過泡點試驗證實其孔徑的大小和濾器的完整性
（FDASterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessingSeptember,2004）；
（3）濾材應經過恰當而有效的細菌挑戰試驗，即生物性質應確認（微生物截留試驗）:要求在實際藥液而非水的生產條件下，使用缺陷性假單胞菌（菌種ATCC19146，缺陷性假單胞菌的尺寸：0.68μm×0.31μm）驗證對微生物截留性能（Brevundimonasdiminuta）；
（4）濾材應能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。
1.5藥液過濾器使用的基本要求
在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關鍵參數（濾膜孔徑的大小及分布，濾膜的完整性及LRV）進行監控。因此，在每一次過濾除菌前后均應作濾器的完整性試驗，即氣泡點試驗或壓力維持試驗或氣體擴散流量試驗。確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。一般情況下，除菌過濾器的使用時間不應超過一個工作日。
2過濾工藝的控制要點
2.1過濾前藥液帶菌量測定
應在除菌過濾前（灌裝前）對待過濾藥液的帶菌量進行測定。配料或藥液的配制應嚴加控制，以防止藥液在除菌過濾前可能出現的微生物污染程度的增加。因藥液內毒素的增加與微生物污染的嚴重程度有關。
藥液通過預過濾后*過濾前對藥液進行的生物負荷測試，對于確定該溶液在除菌過濾時的帶菌量是有用的，但它無法提供藥液中內毒素的形成及其污染水同等信息情況。通常，可取0.1ml已經過濾的溶液樣品，使用鱟試劑法（LAL）測定其內毒素的數目，對預過濾前的溶液至少取100ml的樣品進行檢驗（尤其是在有革蘭氏陰性菌存在時），從而對生產工藝進行評價。
2.2藥液細菌內毒素控制
某些同時使用其它藥物的患者（如嬰兒），或注射劑體積或劑量特別大的患者，很輕易出現熱原反應，通常，會比正常健康人按體重確定的熱原控制標準預計的反應嚴重得多。從這類臨床來考慮，要求適當強化生產工藝過程的控制，以防止細菌內毒素的產生。對此應著重對藥品原輔材料、容器、密封件、貯存時限、生產設備的細菌內毒素加以控制。
在過濾工藝中，過濾設備的清潔、干燥和貯存應能有效地控制生物負荷（微生物污染水平）及細菌內毒素的污染水平。過濾設備應便于拆裝、清潔、消毒或滅菌。如沒有適當的控制措施，過濾設備的上游及下游均有可能被細菌內毒素污染。
除菌過濾器及濕熱滅菌能往除細菌內毒素。一般情況下，設備表面的細菌內毒素可采用高溫法滅活，或通過清洗往除。某些在線清潔程序，在粗洗階段可用適當純度的水和/或清潔劑進行淋洗，此后，再用熱的注射用水作*淋洗。設備完成清潔后，一般應作干燥處理，除非立即滅菌。
為有效控制生產過程中潛伏的細菌內毒素污染，必須規定無菌工藝每一步操縱的控制時限。應設定時限控制的步驟包括：藥液的配制至滅菌，除菌過濾，產品在生產線上
的暴露時間，已滅菌設備、容器和密封件存放的時間。不同生產階段的控制時限應根據試驗數據來確定。在制訂時限標準（例如確定配制階段的控制時限）時，應評估微生物污染總數及細菌內毒素的污染水平。
對配制工序的藥液過濾操縱，應規定產品過濾過程耗用的總時間長度的上限（zui長時限），以防止微生物穿透除菌過濾器。采用時限控制還能夠防止過濾器上游微生物污染及細菌內毒素污染的明顯增加。微生物和熱原污染水平的增加將會給下游帶來不利因素，因此，應確定藥液澄清或往除粒子的zui長答應時限并說明設定標準的依據。
2.3過濾工序的質量控制
主要的質量控制措施為：藥液中活性成分的含量、藥液的pH、光彩、澄清度、原料稱量兩人互相復核、正確的記錄等。
3藥液過濾單元設置
藥液通過除菌過濾，能夠明顯地降低配料溶液中的雜質和微生物的濃度，并且，可以維持生產流管道系統的無菌。
當無菌生產過程中的液體產品經過證實可以過濾除菌時，應需要針對產品*的除菌過濾。應證實除菌過濾和產品配方的兼容性，即應可能過濾器濾材對藥液的相容性，并考慮其zui差的操縱條件影響。非*滅菌方法生產無菌藥品，使用的無菌生產在有邊過濾，邊灌裝的情況下，也需要采用兩個過濾器串聯使用的過濾方法，確保過濾過程中盡對不會因過濾器的濾膜損壞導致過濾失敗。
*滅菌的無菌產品也可能需要*的除菌過濾，在*滅菌之前，有充足的理由進行有效的生物負載控制，產品需不需要除菌過濾，必須以產品和生產過程*的基礎數據來進行有效的評估。
傳統上，除菌過濾工藝的實現是通過無菌壓縮空氣壓濾藥液，即將配料罐或藥液貯存容器中的原料液體利用壓縮空氣的壓力壓濾到藥液的接受容器中，在配料罐和無菌藥液受器之間安裝除菌過濾器。
在小規模的密封狀態進行過濾下操縱時，可選擇使用密封的無壓容器和帶硅橡膠管得到蠕動泵裝置壓濾藥液。在大規模生產條件下進行過濾操縱時，可將容器和相連接的管道系統進行清潔和滅菌。而較小規模操縱時，藥液容器和過濾組件都可以進行適當的人工清潔和清洗，然后對其進行高壓滅菌和消毒，并在100級單向流潔凈空氣的保護下進行無菌組裝。
除菌過濾用的濾膜是否完整，以及濾膜在容器之間的安裝可靠與否，應通過過濾器的完整性實驗方法的證實。完整性試驗在過濾前進行，也可以在滅菌前進行，但過濾之后必須再次進行過濾器的完整性試驗，以確認本批藥液的過濾過程的完整可靠的，半成品準予放行。
過濾完整實驗假如能夠在設備的原始位置進行（即在線進行）將更好。
4凍干藥液配制過濾系統設置的相關題目
4.1配制量的大小
大多數凍干粉針制劑的情況是量小品種多，在配制罐選型與配套時應盡量考濾將配制罐的容量和結構型式的適用范圍加大一些，同時也應留意批號與配制系統的關系應按照GMP相匹配。
4.2除菌過濾器的設置
大多數情況下，在稀配系統的末端，總是配置有含有孔徑為0.22μm的薄膜過濾器，作為除菌工藝設備。工藝中會出現兩種情況：一種是配制工藝為滿足生產線的連續、大規模生產。即藥液一邊過濾，一邊灌裝；另一種為中、小規模，間隙式過濾灌裝，即藥液全部過濾完畢后再灌裝。
（1）藥液邊過濾，邊灌裝。在這種情況下，由于不可能對過濾過程中含量過濾器濾
膜，隨時進行在線的完整性驗證，以確認濾膜使用過程中沒有被損壞。為確保濾液的可靠性，此時需在系統中采用兩個0.22μm過濾器串聯使用。只要兩個除菌過濾器在使用以前均通過完整性測試合格，則在過濾灌裝過程中，兩個過濾器同時損壞的可能性幾乎沒有。因此，可以極大地保證*濾液的無菌性。
（2）藥液全部過濾完畢后再灌裝。由于可以在藥液全部過濾完畢后，對使用后的0.22μm除菌過濾器再次進行完整性確認，合格后藥液才灌裝。因此，系統可以只設置一個0.22μm除菌過濾器。
4.3藥液配制后輸送方式的選擇
配料后藥液一般采取用二種方式進行輸送：一種采用泵（衛生級）輸送；另一種是采用潔凈壓縮空氣或潔凈惰性氣體壓料輸送。通常，水溶性物料可采用壓縮空氣輸送，若為含有有機溶媒的藥液或為輕易氧化的藥液，則應采用惰性氣體進行壓料輸送。
4.4配料步驟
某個抗生素凍干藥品批配料的配料程序如下：經過孔徑為10μm的鈦棒脫炭過濾，再經過孔徑為0.45μm聚砜過濾器過濾轉至稀配罐，加全量注射用水致處方規定的容量（定容），然后攪拌20min。經2只串聯的孔徑為0.22μm聚砜過濾器過濾，從第二級過濾器取樣口取樣，測含量、pH、光彩、澄明度等。合格后經0.22μm微孔濾膜過濾至灌裝間，含量應在內控范圍內（pH4.5~5.5）。
要求灌裝過程中，所配制溶液應在8hr內灌裝完畢。在藥液灌裝全過程中，應嚴格控制液體的裝量。
4.5藥液的輸送
藥物配料后料液通常采取用二種方式進行輸送：一種是采用不銹鋼泵輸送；另一種是采用潔凈壓縮空氣或潔凈惰性氣體壓料輸送。一般情況下，水溶性物料可采用壓縮空氣。若有溶媒的料液或怕氧化的料液，則宜采用惰性氣體進行壓料輸送。配料后的藥液應以無菌、無熱原的狀態進進灌裝工序，灌裝到玻璃瓶或托盤中。因此，配制系統中應設置過濾裝置。通常，藥液在除炭過濾后在輸送系統中再經過二級無菌過濾，前級選用0.45μm孔徑濾芯，后級選用0.22μm孔徑濾芯。過濾器的外殼及管件材質應為316L，密封墊圈（片）為醫藥級PTFE。過濾器的流通量根據每批物料而定。二級過濾器在使用前應進行氣泡點檢測，每一級均要安裝衛生型隔膜式壓力表、取樣閥和放流閥。
配料后的藥液應以潔凈流體輸送條件來處理，整個系統也要依據GMP要求進行清洗和滅菌，配料輸送系統應具有在線清洗CIP和在線滅菌SIP的處理功能。處理范圍應涉及整個配料系統（包括：罐、體、過濾器、衛生級管道、管接件及閥門）。
